? Ribavirina 200 mg | Sanatatea Ficatului

Ribavirina 200 mg comprimate filmate Teva Pharma

Ribavirina 200 mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ribavirină Teva Pharma B.V. 200 mg comprimate filmate


2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat de Ribavirină Teva Pharma B.V. conţine ribavirină 200 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.
Comprimat filmat de culoare roz deschis spre roz (marcat cu ˝93˝ pe o parte şi cu ˝7232˝ pe cealaltă parte).


4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ribavirină Teva Pharma B.V. este indicat în tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei cronice C (VHC) la adulţi, copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi numai în asociere cu interferon alfa-2b. Nu trebuie să se administreze Ribavirină Teva Pharma B.V. în monoterapie.

Nu există informaţii privind siguranţa sau eficacitatea utilizării ribavirinei împreună cu alte forme de interferon (adică alt interferon decât alfa-2b).

Pacienţi netrataţi anterior
Adulţi: Ribavirină Teva Pharma B.V. este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi care prezintă toate tipurile de hepatită cronică C, exceptând genotipul 1, netrataţi anterior, care nu prezintă decompensare hepatică, au valori crescute de alanin-aminotransferază (ALT) şi prezintă ARN-VHC pozitiv (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi): Ribavirină Teva Pharma B.V. este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, pentru tratamentul tuturor tipurilor de hepatită cronică C, exceptând genotipul 1, la copii cu vârsta de minim 3 ani şi peste şi adolescenţi, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-VHC pozitiv. Când este luată decizia de a nu întârzia tratamentul până la vârsta adultă, este important de luat în considerare faptul că terapia în asociere induce o inhibare a creşterii care poate fi ireversibilă la unii pacienţi. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

Pacienţi care nu au răspuns la tratamentul anterior
Adulţi: Ribavirină Teva Pharma B.V. este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care au răspuns în prealabil la monoterapia cu interferon alfa (cu normalizarea ALT la sfârşitul tratamentului), dar care au prezentat ulterior recădere (vezi pct. 5.1.).


4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C

Doze

Ribavirină Teva Pharma B.V. trebuie utilizat în asociere cu interferon alfa-2b.

Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) pentru interferon alfa-2b în vederea obţinerii unor informaţii specifice privind administrarea acestor medicamente.

Doza ce trebuie administrată
Doza de Ribavirină Teva Pharma B.V. se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului.

Pacienţi adulţi:
Doza de Ribavirină Teva Pharma B.V. se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului (Tabelul 1).
Ribavirină Teva Pharma B.V. trebuie utilizat în asociere cu interferon alfa-2b (3 milioane unităţi internaţionale [MUI] de trei ori pe săptămână). Alegerea regimului combinat se bazează pe caracteristicile pacientului.

Doza administrată trebuie să fie stabilită pe baza eficacităţii şi siguranţei anticipate a terapiei combinate pentru un anumit pacient (vezi pct. 5.1).



Tabelul 1       Doza de Ribavirină Teva Pharma B.V. în funcţie de greutatea corporală
Greutatea corporală a pacientului (kg) Doza zilnică de ribavirină Număr de comprimate filmate a 200 mg
< 65 800 mg 4 x 200 mga
65 – 80 1000 mg 5 x 200 mgb
81 -105 1200 mg 6 x 200 mgc
> 105 1400 mg 7 x 200 mgd

a: 2 dimineaţa, 2 seara
b: 2 dimineaţa, 3 seara
c: 3 dimineaţa, 3 seara
d: 3 dimineaţa, 4 seara

Ribavirină Teva Pharma B.V. în asociere cu interferon alfa-2b:

Pe baza rezultatelor studiilor clinice, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament cel puţin şase luni. În cursul acelor studii clinice în care pacienţii au fost trataţi un an, pacienţii care nu au avut un răspuns virologic după şase luni de tratament (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării) a fost puţin probabil să dezvolte răspunsuri virologice susţinute (ARNVHC sub limita inferioară a detectării la şase luni după întreruperea tratamentului).

Durata tratamentului – Pacienţi netrataţi anterior

  • Genotip Non-1: Decizia de prelungire a tratamentului până la un an la pacienţii cu ARN-VHC negativ după şase luni de tratament trebuie să se facă în funcţie de alţi factori prognostici (de exemplu, vârsta > 40 ani, sex masculin, fibroză în punţi).

    • Durata tratamentului – Reiniţierea tratamentului

  • Genotip 1: Tratamentul trebuie continuat pentru încă şase luni (adică în total un an) la pacienţii care prezintă ARN-VHC negativ după 6 luni de tratament.

  • Genotip Non-1: Decizia de prelungire a tratamentului până la un an la pacienţii cu ARN-VHC negativ după şase luni de tratament trebuie să se facă în funcţie de alţi factori prognostici (vârsta > 40 ani, sex masculin, fibroză în punţi).

Copii şi adolescenţi:
Notă: pentru pacienţii a căror greutate corporală este < 47 kg sau care nu pot înghiţi comprimate filmate, este disponibilă ribavirină soluţie orală care poate fi utilizată, dacă este cazul:

Doza de Ribavirină Teva Pharma B.V. pentru copii şi adolescenţi se calculează pe baza greutăţii corporale şi doza de interferon alfa-2b pe baza ariei suprafeţei corporale.

Doza care trebuie administrată pentru tratamentul în asociere cu interferon alfa-2b:
În studiile clinice efectuate la această categorie de pacienţi ribavirina şi interferon alfa-2b au fost administrate în doze de 15 mg/kg şi zi, respectiv de 3 milioane unităţi internaţionale (MUI/m2 de trei ori pe săptămână (Tabelul 2).



Tabelul 2
Doza de Ribavirină Teva Pharma B.V. în funcţie de greutatea corporală în cazul utilizării în asociere cu interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
Greutatea corporală a pacientului (kg) Doza zilnică de ribavirină Număr de comprimate filmate a 200 mg
47 - 49 600 mg 3 x 200 mg comprimate filmatea
50 - 65 800 mg 4 x 200 mg comprimate filmateb
> 65 Vezi tabelul de dozaj pentru adulţi (Tabelul 1)

a: 1 dimineaţa, 2 seara
b: 2 dimineaţa, 2 seara

Durata tratamentului la copii şi adolescenţi
Genotip 2 sau 3: Durata recomandată a tratamentului este de 24 săptămâni.

Modificări ale dozelor pentru toţi pacienţii
Dacă în timpul tratamentului cu ribavirină şi interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale testelor de laborator, dacă este cazul, se modifică dozele fiecărui medicament, până la remiterea reacţiilor adverse. În studiile clinice au fost stabilite recomandări pentru modificarea dozelor (vezi Recomandări pentru modificarea dozelor, Tabelul 3). Având în vedere că aderenţa ar putea juca un rol important în ceea ce priveşte rezultatul tratamentului, doza ar trebui menţinută cât mai aproape de doza standard recomandată. Nu poate fi exclus potenţialul impact negativ al reducerii dozei de ribavirină asupra eficacităţii.



Tabelul 3      Recomandări pentru modificarea dozelor pe baza parametrilor de laborator
Valori ale testelor de laborator Se reduce numai doza zilnică de ribavirină (vezi nota 1) dacă: Se reduce numai doza de interferon alfa-2b (vezi nota 2), dacă: Se întrerupe administrarea asocierii terapeutice, când este raportată valoarea test de mai jos:**
Hemoglobină < 10 g/dl - < 8,5 g/dl
Adulţi: Hemoglobina la pacienţii cu antecedente de cardiopatie stabilă Copii şi adolescenţi: Nu este cazul (vezi pct. 4.4) scade hemoglobina ≥2 g/dl, în timpul oricărei perioade de 4 săptămâni de tratament (reducere permanentă a dozelor) < 12 g/dl după 4 săptămâni de la reducerea dozelor
Leucocite - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l
Neutrofile - < 50 x 109/l (adulţi)
< 70 x 109/l (copii şi adolescenţi)		 < 25 x 109/l (adulţi)
< 50 x 109/l (copii şi adolescenţi)
Bilirubină directă - - 2,5 x ULN*
Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (adulţi)
Copii > 5 mg/dl (timp de > 4 săptămâni) (copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b)
Creatinină serică - - > 2,0 mg/dl
Clearance-ul creatininei Întrerupeţi tratamentul cu ribavirină dacă ClCr < 50 ml/minut
Alanin aminotransferază (ALT)
sau
Aspartat aminotransferază (AST)		 - - 2 x valoarea iniţială şi > 10 x LSVN*
sau
2 x valoarea iniţială şi > 10 x LSVN*

* Limita superioară a valorilor normale
**Consultaţi RCP pentru interferon alfa-2b pentru modificarea dozei şi întreruperea tratamentului. Ribavirină Teva Pharma B.V. 200 mg comprimate filmate
* Pacienţii trebuie să primească un comprimat filmat de 200 mg dimineaţa şi două comprimate filmate de 200 mg seara.

Nota 1:

la pacienţii adulţi, prima reducere a dozei de Ribavirină Teva Pharma B.V.este cu 200 mg pe zi (cu excepţia pacienţilor trataţi cu 1400 mg pe zi, la care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg pe zi). Dacă este necesar, o a doua reducere a dozei de Ribavirină Teva Pharma B.V.se va face cu încă 200 mg pe zi. La pacienţii la care doza de Ribavirină Teva Pharma B.V.este redusă la 600 mg zilnic, se va administra un comprimat de 200 mg dimineaţa şi două comprimate de 200 mg seara. La copiii şi adolescenţii trataţi cu Ribavirină Teva Pharma B.V. şi interferon alfa-2b, reduceţi doza de Ribavirină Teva Pharma B.V.la 7,5 mg/kg/ şi zi.


Nota 2:

la pacienţii adulţi, si copiii şi adolescenţii trataţi cu Ribavirină Teva Pharma B.V.şi plus interferon alfa-2b, reduceţi doza de interferon alfa-2b la jumătate.

Grupuri speciale de populaţie

Insuficienţă renală
Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent al creatininei (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca înaintea începerii tratamentului cu ribavirină, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu ribavirină (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu insuficienţă renală ar trebui monitorizaţi cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Dacă creatinina plasmatică creşte > 2,0 mg/dl (Tabelul 3), administrarea de ribavirină şi interferon alfa-2b trebuie întreruptă.

Insuficienţă hepatică
Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct. 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei de ribavirină. Utilizarea ribavirinei este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau ciroză decompensată (vezi pct. 4.3).

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
Vârsta nu pare să influenţeze semnificativ farmacocinetica ribavirinei. Cu toate acestea, la fel ca şi în cazul pacienţilor mai tineri, funcţia renală trebuie controlată înaintea administrării ribavirinei (vezi pct. 5.2).

Utilizare la pacienţii cu vârstă sub 18 ani
Ribavirină Teva Pharma B.V. poate fi utilizată în asociere cu interferon alfa-2b la copiii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi. Alegerea formei farmaceutice potrivite se va face în funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului. La aceşti pacienţi nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ribavirinei în asociere cu alte tipuri de interferon (adică non alfa-2b).

Pacienţi infectaţi concomitent cu VHC/HIV
Pacienţii trataţi cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) în asociere cu ribavirină şi interferon alfa-2b pot prezenta un risc crescut de toxicitate mitocondrială, acidoză lactică şi decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Consultaţi şi informaţiile referitoare la medicamentele antiretrovirale.

Mod de administrare
Comprimatele filmate de Ribavirină Teva Pharma B.V. se administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente.



4.3 Contraindicaţii
  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
  • Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Tratamentul cu Ribavirină Teva Pharma B.V. nu trebuie întrerupt dacă nu există un test de sarcină negativ, efectuat imediat înainte.
  • Alăptarea
  • Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4).
  • Pacienţi cu afecţiuni medicale severe, debilitante
  • Pacienţi cu insuficienţă renală cronică sau un clearance al creatininei < 50 ml/minut şi/sau hemodializă.
  • Insuficienţă hepatică severă (Clasa B sau C în clasificarea Child-Pugh) sau ciroză hepatică decompensată.
  • Hemoglobinopatii (de exemplu: talasemie, siclemie).
  • Iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2b este contraindicată în cazul pacienţilor cu VHC/HIV cu ciroză şi un scor Child-Pugh ≥ 6.

    • Copii şi adolescenţi:

  • Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

    • Datorită administrării concomitente cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b:

  • Hepatită autoimună sau antecedente de afecţiune autoimună.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC)
În cursul administrării asocierii terapeutice Ribavirină Teva Pharma B.V. şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b şi chiar după întreruperea tratamentului, mai ales în perioada de urmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid. Ideile suicidare sau tentativele de suicid au fost raportate mai frecvent printre pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu cei adulţi (2,4 % faţă de 1 %), în timpul tratamentului cu Ribavirină Teva Pharma B.V. asociat cu interferon alfa-2b şi a celor 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat alte reacţii adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte efecte la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora cum ar fi ideaţie de omucidere), boală bipolară, manie, stare de confuzie şi alterări ale statusului mental, au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea oricăror semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se semnalează idei suicidare, se recomandă întreruperea administrării asocierii terapeutice Ribavirină Teva Pharma B.V. şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric, după cum este cazul.


Pacienţii cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente: Dacă tratamentul cu Ribavirină Teva Pharma B.V. în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţii adulţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente, acesta trebuie iniţiat numai după ce au fost asigurate un diagnostic individual şi o abordare terapeutică adecvate ale bolii psihice. Este contraindicată utilizarea Ribavirină Teva Pharma B.V. şi a interferonului alfa-2b sau peginterferonului alfa-2b la copii şi adolescenţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente (vezi pct. 4.3).


Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă:

Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool etilic, canabis etc) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului si chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.


Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi)
În timpul tratamentului cu interferon (standard şi pegilat)/ribavirină care durează până la 48 de săptămâni la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani, au fost observate frecvent scădere în greutate şi inhibarea creşterii. Datele pe termen lung disponibile la copiii tratați prin terapie combinată cu interferon pegilat/ribavirină indică o întârziere substanțială a creșterii. Treizeci și doi la sută (30/94) dintre pacienți au demonstrat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 percentile la 5 ani după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Datele pe termen lung disponibile la copii trataţi cu asocierea interferon standard/ribavirină indică, de asemenea, o întârziere substanţială a creşterii (o scădere>15 percentilă a percentilei înălţimii comparativ cu valorile de referinţă) la 21% (n=20) dintre copii, deşi aceştia nu mai urmau tratamentul de mai mult de 5 ani. Înălțimea finală la adult a fost disponibilă la 14 dintre acei copii și s-a demonstrat că 12 au continuat să aibă deficit de înălțime > 15 percentile, la 10 până la 12 ani după terminarea tratamentului.

Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii în funcţie de fiecare caz în parte:
Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 şi 5.1)

  • Este important să fie luat în considerare că tratamentul în asociere induce o inhibare a creşterii care a avut ca rezultat o înălţime redusă la unii pacienţi.
  • Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt datele evidente de progresie a bolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creşterii. Deşi datele sunt limitate, nu au fost observate efecte pe termen lung asupra maturizării sexuale pe parcursul studiului observaţional de urmărire cu durata de 5 ani.


Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi ribavirina nu trebuie utilizată singură. Siguranţa şi eficacitatea asocierii au fost stabilite numai folosind ribavirină împreună cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b soluţie injectabilă.

Tuturor pacienţilor din studiile specifice privind hepatita cronică C, li s-a efectuat biopsie hepatică înainte de includere, dar în anumite cazuri (de exemplu pacienţi cu genotip 2 şi 3), tratamentul poate fi făcut fără o confirmare histologică. Ghidurile actuale de tratament trebuie consultate pentru a stabili dacă este necesară o biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului.

Hemoliză
În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de ribavirină poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, ribavirina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiovasculare
Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă.

Hipersensibilitate acută
În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu: urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Ribavirină Teva Pharma B.V. trebuie întrerupt imediat şi se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului.

Modificări oculare
Ribavirina este utilizată în terapie asociată împreună cu interferonii alfa. În rare cazuri, în cadrul terapiei asociate cu interferoni alfa s-au raportat retinopatie, incluzând hemoragii retiniene, exsudate retiniene, edem papilar, neuropatie optică şi ocluzia venei retiniene sau a arterei retiniane care poate duce la pierderea vederii. La toţi pacienţii trebuie să se efectueze iniţial un examen oftalmologic. Orice pacient care acuză scăderea acuităţii vizuale sau pierderea vederii trebuie supus imediat unei examinări oftalmologice complete. La pacienţii cu afecţiuni oftalmologice preexistente (de exemplu retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie să se efectueze examinări oftalmologice periodice în timpul terapiei asociate cu interferoni alfa. Terapia asociată cu interferoni alfa trebuie întreruptă la pacienţii la care apar tulburări oftalmologice sau se agravează tulburările oftalmologice preexistente.

Funcţie hepatică
Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Se întrerupe tratamentul în cazul pacienţilor la care se înregistrează prelungirea markerilor de coagulare, ceea ce ar putea indica o decompensare hepatică.

Potenţial de exacerbare a imunosupresiei: În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al VHC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Monitorizare suplimentară tiroidiană specifică pentru copii şi adolescenţi
Aproximativ 12 până la 21% din copiii trataţi cu ribavirină şi interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat) prezintă creşteri ale hormonului stimulant tiroidian (TSH). Alţi aproximativ 4 % au avut o scădere temporară sub limita inferioară a valorilor normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu interferon alfa-2b, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie tratată cu terapia convenţională. Tratamentul cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat) poate fi iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. S-au observat disfuncţii tiroidiene pe durata tratamentului cu ribavirină şi interferon alfa-2b şi în timpul tratamentului cu ribavirină şi peginterferon alfa-2b. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului trebuie evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH).

Infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică: Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) asociat cu interferon alfa-2b sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina. În mod special:

  • nu este recomandată administrarea concomitentă de Ribavirină Teva Pharma B.V. şi didanozină, datorită riscului de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5).
  • trebuie evitată administrarea concomitentă de Ribavirină Teva Pharma B.V. şi stavudină pentru a limita riscul de exacerbare a toxicităţii mitocondriale.

Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitant cu VHC/HIV cu ciroză avansată: Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi cu terapie antiretrovirală foarte activă (HAART), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Adăugarea tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere cu ribavirina poate creşte riscul la această categorie de pacienţi. Alţi factori iniţiali, care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţia plasmatică crescută de bilirubină.
Pacienţii cu infecţie concomitentă care primesc atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament antihepatitic, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. La pacienţii care evoluează către decompensare hepatică tratamentul antihepatitic trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.

Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi HAART pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum sunt neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu HCV. Deşi majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos “Investigaţii de laborator” şi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu ribavirină şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu număr mic de celule CD4: În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.

Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b.

Tulburări dentare şi paradentare
Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea cavităţii bucale poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale pe durata tratamentului de lungă durată cu asocierea ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Pacienţii trebuie să se spele cu grijă pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, trebuie sfătuiţi să-şi clătească bine cavitatea bucală după episod.

Teste de laborator
Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice şi teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială, numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină serică, teste funcţionale hepatice, acid uric). Înaintea începerii tratamentului cu ribavirină pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile:

Hemoglobină Adulţi: ≥ 12 g/dl (sex feminin); ≥ 13 g/dl (sex masculin)
Copii şi adolescenţi: ≥ 11 g/dl (sex feminin); ≥ 12 g/dl (sex masculin)
Trombocite ≥ 100000/mm3
Neutrofile ≥ 1500/mm3

Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic, în funcţie de necesităţile clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului şi patru luni după întreruperea acestuia, pacientele trebuie să efectueze lunar un test de sarcină uzual. Partenerele pacienţilor trebuie să efectueze lunar un test de sarcină în cursul tratamentului acestora şi timp de 7 luni post-tratament (vezi pct. 4.6).

Datorită hemolizei, ribavirina poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea interferonilor alfa pegilaţi şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile ribavirinei cu alte medicamente, exceptând peginterferonul alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele.

Interferon alfa-2b
Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.

Analogi nucleozidici
Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai purinelor nucleozidice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu: didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ribavirină şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori fatale (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina face parte din regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismele exacte rămân încă neelucidate. Utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudina nu este recomandată datorită unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a fost stabilit deja. Acest fapt este important în special în cazul pacienţilor cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea tratamentului cu ribavirină (vezi pct. 5.2).

Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau inhibitorii de protează.

În literatura de specialitate sunt prezentate date discordante în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează că pacienţii cu infecţii concomitente HIV/HCV, cărora li se administrează TAR care cuprinde abacavir, pot prezenta risc pentru o rată scăzută de răspuns la terapia cu interferon pegilat/ribavirină. Se impune precauţie atunci când cele două medicamente se administrează în asociere.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Paciente
Ribavirină Teva Pharma B.V. nu trebuie utilizată de femeia gravidă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente. Tratamentul nu trebuie început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.

Pacienţi şi partenerele
Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Ribavirină Teva Pharma B.V. pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi nici un tip specific de malformaţie congenitală, fie pacienţii sau partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu ribavirină şi timp de şapte luni după tratament. Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza pătrunderea de ribavirină la parteneră.

Sarcina
Ribavirină Teva Pharma B.V. este contraindicată în timpul sarcinii.

Alăptarea:
Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.

Fertilitatea
Date preclinice:

  • Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3).
  • Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).
  • Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ribavirină Teva Pharma B.V. nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b utilizat în asociere cu ribavirina pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor


4.8 Reacţii adverse

Adulţi:
Siguranţa administrării ribavirinei a fost evaluată din datele furnizate de patru studii clinice efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat interferon): în două studii s-a evaluat ribavirina administrată în asociere cu interferon alfa-2b, iar în alte două studii s-a analizat ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2b.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină după o recădere anterioară după administrarea unei terapii cu interferon sau a celor care primesc tratament o perioadă mai scurtă de timp există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos.

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 4 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţi adulţi, cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea după punerea pe piaţă. O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon dar care au fost raportate în contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu ribavirina) sunt, de asemenea, enumerate pentru referinţă în Tabelul 4. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cu interferon vă rugăm să consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă, privind ribavirina cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat injectabil
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită
Frecvente: Infecţie bacteriană (incluzând septicemie), infecţie fungică, gripă, infecţia tractului respirator, bronşită, herpes simplex, infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente: Infecţie la locul injectării, infecţia tractului respirator inferior
Rare: Pneumonie*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: Neoplasm nespecificat
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente: Anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie
Foarte rare: Anemie aplastică*
Cu frecvenţă necunoscută:
Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpură trombocitopenică idiopatică, purpură trombotică trombocitopenică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate la medicament
Rare: Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nouă sau agravată)
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematos sistemic, vasculită, reacţii acute de hipersensibilitate incluzând urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie
Tulburări endocrine
Frecvente: Hipotiroidism, hipertiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare, creşterea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Depresie, anxietate, labilitate emoţională, insomnie
Frecvente: Ideaţie suicidară, psihoză, comportament agresiv, confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale dispoziţiei, comportament anormal, nervozitate, tulburări de somn, libidou scăzut, apatie, vise anormale, plâns
Mai puţin frecvente: Tentative de suicid, atacuri de panică, halucinaţii
Rare: Boală bipolară*
Foarte rare: Sinucidere*
Cu frecvenţă necunoscută: Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale statusului mental
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale, tulburări de concentrare
Frecvente: Amnezie, afectarea memoriei, sincopă, migrenă, ataxie, parestezii, disfonie, pierderea gustului, hipoestezii, hipertonie, hiperestezii, somnolenţă, afectarea atenţiei, tremor, disgeuzie
Rare: Convulsii*
Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară*, ischemie cerebrovasculară*, encefalopatie*, polineuropatie*
Cu frecvenţă necunoscută: Pareză facială, mononeuropatii
Tulburări oculare
Frecvente: Tulburări de vedere, vdere înceţoşată, conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandei lacrimale, uscăciune oculară
Rare: Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând edem macular)*, ocluzia arterei retiniene*, ocluzia venei retiniene*, nevrită optică*, edem papilar*, pierderea acuităţii vizuale sau diminuarea câmpului vizual*, exsudate retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus, otalgii
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii, tahicardie
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic
Rare: Cardiomiopatie*, aritmii*
Foarte rare: Ischemie cardiacă*
Cu frecvenţă necunoscută: Exsudat pericardic*, pericardită*
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, sincopă, eritem facial
Rare: Vasculită
Foarte rare: Ischemie periferică*
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente: Dispnee, tuse
Frecvente: Epistaxis, tulburări respiratorii, congestia tractului respirator, congestie sinuzală, congestie nazală, rinoree, secreţii abundente în căile aeriene superioare, durere faringo-laringiană, tuse neproductivă
Foarte rare: Infiltrate pulmonare*, pneumonită*, pneumonită interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale
Frecvente: Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii bucale, colită, durere la nivelul cadranului superior drept, dispepsie, reflux gastroesofagian*, glosită, cheilită, distensie abdominală, sângerări gingivale, gingivită, scaune moi, afecţiuni ale dinţilor, constipaţie, meteorism
Mai puţin frecvente: Pancreatită, dureri bucale
Rare: Colită ischemică,
Foarte rare: Colită ulcerativă*
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări parodontale, afecţiuni dentare, pigmentarea limbii
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*
Foarte rare: Hepatotoxicitate (incluzând fatală)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, prurit, uscăciunea pielii, erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, erupţie eritematoasă, transpiraţii nocturne, hiperhidroză, dermatită, acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni ale pielii, echimoze, hipersudoraţie, textură anormală a părului, afecţiuni ale unghiilor*
Rare: Sarcoidoză cutanată
Foarte rare: Sindrom Stevens Johnson*, necroliză epidermică toxică*, eritem polimorf*
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgii, mialgii, durere musculoscheletică
Frecvente: Artrită, durere de spate, spasm muscular, dureri ale extremităţilor
Mai puţin frecvente: Durere osoasă, slăbiciune musculară
Rare: Rabdomioliză*, miozită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Micţiuni frecvente, poliuria, anomalii ale urinei
Rare: Disfuncţie renală, insuficienţă renală*
Foarte rare: Sindrom nefrotic*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, dismenoree, mastodinie, tulburări ovariene, tulburări vaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă
Disfuncţie sexuală (neprecizată)*
Tulburări generale şi
la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, oboseală, frisoane, febră, afecţiuni pseudo-gripale, astenie, iritabilitate
Frecvente: Durere toracică, disconfort toracic, edeme periferice, stare generală de rău, durere la locul injectării, senzaţie de anormalitate, sete
Mai puţin frecvente: Edem facial
Rare: Necroză la locul injectării
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scădere în greutate
Frecvente: Murmur cardiac

*Deoarece ribavirina este prescrisă întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase enumerate incluzând cele din experienţa după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine din studiile clinice care au utilizat ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat)

La 30 % din pacienţii trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % din cei trataţi cu ribavirină şi interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiei de hemoglobină cu > 4 g/dl. Valorile hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % din pacienţii adulţi şi 7 % din copiii şi adolescenţii trataţi cu ribavirină asociat fie cu peginterferon alfa-2b (numai la adulţi), fie cu interferon alfa-2b.

Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2). Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu Ribavirină Teva Pharma B.V. asociată cu peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament.

La unii pacienţi trataţi cu Ribavirină Teva Pharma B.V. utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului. Printre aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, numai câţiva pacienţi care au primit tratamentul combinat au dezvoltat gută, niciunul necesitând modificarea tratamentului sau retragerea din studiile clinice.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost: candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %), inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6 %), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi dureri la nivelul membrelor (6 %).

Toxicitate mitocondrială:
Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a administrat regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4)

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4). Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub 50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) din pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b.

Scăderea numărului limfocitelor CD4:
Tratamentul cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperii tratamentului. Utilizarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a urmăririi după tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4). Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b.

Copii şi adolescenţi:
În asociere cu peginterferon alfa-2b
Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora li s-a administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină, au fost necesare modificări ale dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere cu ribavirină şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălţime redusă la unii pacienţi (vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scădere medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii au fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile) iar viteza de creştere a fost inhibată (< 3 percentile la 70% dintre pacienţi).

La terminarea perioadei de urmărire de 24 de săptămâni post-tratament, scăderea medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii a continuat să existe, cu 3 percentile, respectiv 7 percentile, iar la 20% dintre copii creşterea era în continuare inhibată (viteza de creştere < 3 percentile). Nouăzeci și patru din cei 107 copii au fost înrolați în studiul de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani. Efectele asupra creșterii au fost mai scăzute în cazul copiilor tratați timp de 24 săptămâni față de cei tratați timp de 48 săptămâni. Începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, în rândul copiilor tratați timp de 24 sau 48 săptămâni, percentila înălțimii corespunzătoare vârstei a scăzut cu 1,3, respectiv 9,0 percentile. Douăzeci și patru la sută (11/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și 40% (19/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni au prezentat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 percentile începând de la pretratament, până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung comparativ cu percentilele inițiale din perioada pre-tratament. La unsprezece la sută (5/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și la 13% (6/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni s-a observat o scădere față de valorile inițiale pre-tratament > 30 a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung. Referitor la greutate, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele greutății corespunzătoare vârstei au scăzut cu 1,3 și 5,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni.

Referitor la IMC, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele IMC-ului corespunzător vârstei au scăzut cu 1,8 și 7,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni. Scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de urmărire pe termen lung a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară. Scăderile scorului Z pentru înălțime, greutate și IMC observate în timpul fazei de tratament în comparație cu populația standard nu au revenit în întregime la valorile normale la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung în cazul copiilor tratați timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.4).

În faza de tratament a acestui studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea, (62%), neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient a întrerupt tratamentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenia). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse grave au fost raportate la 7% (8/107) din toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi (1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (45). Reacţiile adverse importante ca urmare a tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%), mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale TSH.

În asociere cu interferon alfa-2b
În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani, cărora li s-a administrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină, 6 % au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. În general, profilul evenimentelor adverse la populaţia de copii şi adolescenţi limitată studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea percentilei înălţimii (scădere medie a percentilei de 9) şi a percentilei greutăţii (scădere medie de 13), care au fost observate pe durata tratamentului. În perioada de urmărire de 5 ani după tratament, copiii au avut o creştere medie a înălţimii de 44 percentile, care este sub media populaţiei standard şi mai puţin decât creşterea iniţială medie (48 percentile). Douăzeci şi unu (21%) din 97 copii au avut o scădere > 15 percentile a ratei de creştere în înălţime, dintre care, 10 din 20 de copii au avut o scădere > 30 percentile a ratei de creştere în înălţime de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de urmărire (până la 5 ani). Înălțimea finală la adult a fost disponibilă la 14 dintre acei copii și s-a demonstrat că 12 au continuat să aibă deficit de înălțime > 15 percentile, la 10 până la 12 ani după terminarea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălţime redusă la unii pacienţi. În special, scăderea valorii medii a percentilei de creştere în înălţime de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de urmărire a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie.

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din două studii clinice multicentrice la copii şi adolescenţi utilizând ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.


Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa- 2b
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită
Frecvente: Infecţie fungică, infecţii bacteriene, infecţii pulmonare, nazofaringită, faringită streptococică, otită medie, sinuzită, abcese dentare, gripă, herpes oral, herpes simplex, infecţii de tract urinar, vaginită, gastroenterită
Mai puţin frecvente: Pneumonie, ascaridioză, enterobiază, herpes zoster, celulită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate(incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: Neoplasm nespecificat
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie
Tulburări endocrine
Foarte frecvente: Hipotiroidism
Frecvente: Hipertiroidism, virilism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar, scăderea apetitului alimentar
Frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperuricemie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Depresie, insomnie, labilitate emoţională
Frecvente: Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie, tulburări de afect, tulburări de comportament, agitaţie, somnambulism, anxietate, alterarea dispoziţiei, nelinişte, nervozitate, tulburări de somn, vise anormale, apatie
Mai puţin frecvente: Comportament anormal, stare depresivă, tulburări emoţionale, frică, coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli
Frecvente: Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezii, hipoestezii, hiperestezii, tulburări de concentrare, somnolenţă, tulburări ale atenţiei, calitate slabă a somnului
Mai puţin frecvente: Nevralgia, letargie, hiperactivitate psihomotorie
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandei lacrimale
Mai puţin frecvente: Hemoragie conjuctivală, prurit ocular, keratită, înceţoşarea vederii, fotofobie
Tulburări ale auzului şi de echilibru
Frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Paloare, eritem facial
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, durere faringolaringiană
Mai puţin frecvente: Wheezing, disconfort nazal
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Dureri abdominale, dureri abdominale superioare, vărsături, diaree, greaţă
Frecvente: Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, stomatită, stomatită aftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită, reflux gastroesofagian, tulburări rectale, tulburări gastrointestinale, constipaţie, scaune moi, durere de dinţi, afecţiuni dentare, disconfort gastric, durere orală.
Mai puţin frecvente: Gingivită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Anomalii ale funcţiei hepatice
Mai puţin frecvente: Hepatomegalie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, eczeme, hiperhidroză, acnee, afecţiuni ale pielii, afecţiuni ale unghiilor, modificări de culoare ale pielii, prurit, piele uscată, xerodermie, eritem, echimoze
Mai puţin frecvente: Tulburări de pigmentare, dermatită atopică, exfolierea tegumentului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgii, mialgii, durere musculoscheletică
Frecvente: Dureri la extremităţi, dureri de spate, contractură musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă urinară, proteinurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, tulburări vaginale. Bărbaţi: durere testiculară
Mai puţin frecvente: Femei: dismenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, eritem la locul injectării, durere la locul injectării, oboseală, frisoane, febră, boală pseudo-gripală, stare generală de rău, iritabilitate
Frecvente: Durere toracică, edeme, prurit la locul injectării, erupţii cutanate la locul injectării, uscarea zonei locului injectării, senzaţie de frig
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau greutate scăzută pentru vârstă)
Frecvente: Creşterea nivelului sanguin al hormonului stimulant tiroidian, creşterea tiroglobulinei
Mai puţin frecvente: Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: Laceraţii cutanate
Mai puţin frecvente: Contuzii

Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu ribavirină/peginterferon alfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a celulelor albe, plachetelor sanguine, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate la anumiţi pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b în studiile clinice, acestea au revenit la valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.


4.9 Supradozaj

În studiile clinice efectuate cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g ribavirină (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalat nici o reacţie adversă datorată supradozei.


5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de revers transcriptază), codul ATC: J05A B04.

Mecanism de acţiune
Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care ribavirina în asociere cu interferon alfa- 2b îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de ribavirină administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu ribavirină nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după şase până la 12 luni de tratament şi 6 luni de urmărire consecutivă.

Studii clinice cu ribavirină la adulţi
Utilizarea asocierii terapeutice ribavirină şi interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT.

Pacienţi netrataţi anterior
Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre acestea s-au referit la ribavirină + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar cel de-al treilea la ribavirină + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o perioadă de urmărire a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de urmărire a fost semnificativ mai mare prin asocierea ribavirinei la tratamentul cu interferon alfa-2b (41 % faţă de 16 %, p < 0,001).

În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică ribavirină + interferon alfa-2b s-a dovedit semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut). Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor genotipurilor VHC.

În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior timp de un an cu una din următoarele scheme terapeutice:

  • ribavirină (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511).
  • ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de o lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514).
  • ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână) (n = 505).

În acest studiu, asocierea terapeutică ribavirină şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) a fost mai eficace decât asocierea terapeutică ribavirină + interferon alfa-2b, în special în cazul pacienţilor infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase luni după terminarea tratamentului.

Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic cunoscuţi care afectează ratele de răspuns. Totuşi, ratele de răspuns în acest studiu au fost dependente şi de doza de ribavirină asociată cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au au fost trataţi cu > 10,6 mg/kg ribavirină (800 mg pentru un pacient de 75 kg), indiferent de genotip sau încărcătura virală, ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg ribavirină (Tabel 6), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg ribavirină au fost chiar mai mari.


Tabel 6

Ratele de răspuns susţinut cu ribavirină + peginterferon alfa-2b (în funcţie de doza de ribavirină [mg/kg], genotipul şi încărcătura virală)
Genotip VHC Doza de ribavirină (mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R
Toate genotipurile Toate
≤ 10,6
> 10,6		 54 %
50 %
61 %		 47 %
41 %
48 %		 47 %
27 %
47 %
Genotip 1 Toate
≤ 10,6
> 10,6		 42 %
38 %
48 %		 34 %
25 %
34 %		 33 %
20 %
34 %
Genotip 1 ≤ 600,000 IU/ml Toate
≤ 10,6
> 10,6		 73 %
74 %
71 %		 51 %
25 %
52 %		 45 %
33 %
45 %
Genotip 1 > 600,000 IU/ml Toate
≤ 10,6
> 10,6		 30 %
27 %
37 %		 27 %
25 %
27 %		 29 %
17 %
29 %
Genotip 2/3 Toate
≤ 10,6
> 10,6		 82 %
79 %
88 %		 80 %
73 %
80 %		 79 %
50 %
80 %

P1,5/R

Ribavirină (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg)


P0,5/R

Ribavirină (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 la 0,5 micrograme/kg)


I/R

Ribavirină (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI)



Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Au fost efectuate două studii la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul la tratament în ambele studii este prezentat în Tabelul 7. Studiul 1 (RIBAVIC ; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800 mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână), iar ceilalţi cu ribavirină (800 mg pe zi) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de 48 săptămâni, cu o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică C care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b (100 sau 150 μg pe săptămână în funcţie de greutate), iar ceilalţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi, în funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de urmărire după tratament a fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000 UI/ml (Amplicor) cărora li s-a administrat tratament timp de 24 săptămâni şi au avut o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni.

Tabelul 7 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Studiul 11 Studiul 22
Ribavirină (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână) Ribavirină (800 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) Valoarea pa Ribavirină (800-1200 mg pezi)d + peginterferon alfa-2b (100 sau 150 μg pe săptămână) Ribavirină (800- 1200 mg pe zi)d + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) Valoarea pb
Toate genotipurile 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017
Genotip 1, 4 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007
Genotip 2, 3 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Milioane UI = milioane unităţi internaţionale.
a: valoarea p calculată pe baza testului Chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel.
b: valoarea p calculată pe baza testului chi-pătrat.
c: pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au fost trataţi cu 150 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b.
d: doza de ribavirină a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi 1200 mg pentru pacienţii > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.


Răspunsul histologic
Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru 210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere a fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi –1,2 pentru Ishak) şi stabilă (-0,1 pentru Metavir şi –0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. În termeni de activitate, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o îmbunătăţire şi nici unul dintre pacienţi nu a arătat un regres al bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ în cazul pacienţilor infectaţi cu VHC genotipul 3.

Retratamentul pacienţilor cu recădere, cu ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice ribavirină + interferon alfa-2b la pacienţii cu recăderi (C95-144 şi 195-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere după tratament anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase luni. Terapia asociată ribavirină + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de 5 %, p < 0,0001). Acest beneficiu terapeutic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a răspunsului la interferon alfa-2b, cum ar fi valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică.

Date privind eficacitatea pe termen lung - Adulţi
În două studii largi pe termen lung, de urmărire, au fost înrolaţi 1071 pacienţi şi 567 pacienţi după un tratament în studii anterioare cu interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină), respectiv cu interferon alfa-2b pegilat (cu sau fără ribavirină). Scopul acestor studii a fost de a evalua durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a evalua impactul persistenţei negativării viremiei asupra evoluţiilor clinice. Au fost completaţi cel puţin 5 ani de urmărire de lungă durată după tratamentul a 462 pacienţi, respectiv 327 pacienţi. În cadrul studiului, doisprezece din 492, respectiv 3 din 366 răspunsuri susţinute, au prezentat recăderi.

Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97 % (IÎ 95 %: 95 – 99 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină) şi de 99 % (IÎ 95 %: 98 – 100 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b pegilat (cu sau fără ribavirină). RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat, cu sau fără ribavirină) are ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză (inclusiv carcinom hepatocelular).

Studii clinice cu ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi:
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu ribavirină 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1,64 % cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virusologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8).

Rezultatele studiului sunt sumarizate în Tabelul 8.

Tabelul 8. Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior
Ribavirină 15 mg/kg şi zi
+
interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2
de 3 ori pe săptămână
Răspuns Globala (n=118) 54 (46 %)*
Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)*
Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*

* Număr (%) de pacienţi
a Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada de urmărire

Date privind eficacitatea pe termen lung – Copii şi adolescenţi
Ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2b
Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 94 pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament într-un studiu multicentric. Dintre aceștia, șaizeci și trei au prezentat răspuns susținut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 24 sau 48 săptămâni cu asocierea peginterferon alfa-2b şi ribavirină. La sfârșitul celor 5 ani, 85% (80/94) dintre pacienții înrolați și 86% (54/63) dintre pacienții cu răspuns susținut au încheiat studiul. Niciunul dintre pacienții copii și adolescenți cu RVS nu a recidivat pe parcursul perioadei de urmărire de 5 ani.

Ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b
Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior. Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au avut răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 de săptămâni cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, au rămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de urmărire pe termen lung după terminarea tratamentului cu interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cu niveluri ALT normale la săptămâna 24 de urmărire au menţinut niveluri ALT normale la ultima vizită.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu ribavirină determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi “vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73, respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după doze unice de 200-1200 mg ribavirină. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.

Distribuţie
Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub formă de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.

Metabolizare
Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid. Ribavirina, cât şi metaboliţii săi triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea, renal.

Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30%, atât în ceea ce priveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular.

Eliminare
La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-plasmatice

Transfer în lichidul seminal: A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

Efectul alimentelor: Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu 70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de ribavirină.

Funcţie renală: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă

Funcţie hepatică: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de la grupul martor.

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.

Analize farmacocinetice populaţionale au fost efectuate utilizând valori ale concentraţiilor serice aleatoriu alese din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutatea corporală, sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele variabile concomitente. La bărbaţi, clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie de greutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor variabile concomitente asupra clearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii reziduale substanţiale pe care modelul nu le include.

Copii şi adolescenţi
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de ribavirină şi interferon alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9. Farmacocinetica ribavirinei şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 9. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC%) pentru interferon alfa-2b şi ribavirină când sunt administrate la populaţia pediatrică cu hepatită cronică C
Parametru Ribavirină 15 mg/kg şi zi fracţionat în 2 doze
(n = 17)		 Interferon alfa-2b
3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână
(n = 54)
Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)
Cmax (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48)
ASC* 29,774 (26) 622 (48)
Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru ribavirină; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru interferon alfa-2b


5.3 Date preclinice de siguranţă

Ribavirină: La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost scăzută.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolani, s-a demonstrat că puii la care s-au administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, în zilele 7 până la 63, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex–coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele mai mari două doze, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro– comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.

În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.

În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoareci în scopul investigării efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii spermatice în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg şi zi şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri de spermatogeneză (vezi pct. 4.6).

Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleilor la şoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini.

Studii convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolani şi 1 la şoareci), nu au arătat un potenţial carcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece heterozigot p53 (+/-) ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.

Ribavirină plus interferon: Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b nu au produs nici o manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie.


6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Hidrogen fosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu

Film
Alcool polovinilic-parţial hidrolizat
Macrogol / Polietilenglicol 3350
Dioxod de titan
Talc
Oxid roşu de fer
Oxid galben de fer
Oxid negru de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Ribavirină Teva Pharma B.V. sunt ambalate în blistere din clorură de polivinil (PVC)/polietilenă (PE)/acetat de polivinil (PVAc).

Cutie a 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 şi 168 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.


7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Olanda


8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/527/001 - 14 comprimate
EU/1/09/527/002 - 28 comprimate
EU/1/09/527/003 - 42 comprimate
EU/1/09/527/004 - 56 comprimate
EU/1/09/527/005 - 84 comprimate
EU/1/09/527/006 - 112 comprimate
EU/1/09/527/007 - 140 comprimate
EU/1/09/527/008 - 168 comprimate


9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 01 Iulie 2009
Data ultimei reînnoiri: 16 Ianuarie 2014


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Atentie
Nu se recomanda administrarea de medicamente fara consult medical.
Cititi prospectele medicamentelor sau a suplimentelor alimentare, pentru a va informa asupra indicatiilor, modului de utilizare sau reactiilor adverse.

Puteti raporta reactiile adverse direct prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale . Raportând reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta medicamentelor. Raporteaza o reactie adversa