Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate
Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate
Tenofovir disoproxil
- 1. Ce este Tenofovir disoproxil Teva şi pentru ce se utilizează
- 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Tenofovir disoproxil Teva
- 3. Cum să luaţi Tenofovir disoproxil Teva
- 4. Reacţii adverse posibile
- 5. Cum se păstrează Tenofovir disoproxil Teva
- 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii
1. Ce este Tenofovir disoproxil Teva şi pentru ce se utilizează
Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate, denumit Tenofovir disoproxil Teva pe parcursul acestui prospect, conţine substanţa activă tenofovir disoproxil. Această substanţă activă este un medicament antiretroviral sau antiviral utilizat în tratamentul infecţiei cu HIV sau cu VHB, sau în tratamentul infecţiei cu ambele virusuri. Tenofovirul este un inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază, cunoscut în general ca INRT şi acţionează prin împiedicarea activităţii normale a unor enzime (în infecţia cu HIV, reverstranscriptaza; în hepatita B, ADN polimeraza) care sunt esenţiale pentru ca virusurile să se poată înmulţi. În infecţia cu HIV, Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat întotdeauna în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infecţiei cu HIV.
Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate este un tratament pentru infecţia cu HIV (Virusul Imunodeficienţei Umane). Comprimatele sunt potrivite pentru:
- adulţi
- adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani, care au fost deja trataţi cu alte medicamente pentru infecţia cu HIV, care nu mai sunt pe deplin eficace din cauza apariţiei rezistenţei sau care au determinat reacţii adverse.
- adulţi
- adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi sub 18 ani.
Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timpul tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva există în continuare riscul de a dezvolta infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV.
De asemenea, puteţi să transmiteţi infecţia cu HIV sau VHB altor persoane, de aceea este important să luaţi măsurile necesare pentru a evita infectarea altor persoane.
2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Tenofovir disoproxil Teva
NU luaţi Tenofovir disoproxil Teva
- Dacă sunteţi alergic la tenofovir, tenofovir disoproxil, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament enumerate la punctul 6.
Atenţionări şi precauţii
Înainte să luaţi Tenofovir disoproxil Teva, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Aveţi grijă să nu infectaţi alte persoane. Tenofovir disoproxil Teva nu reduce riscul de transmitere a infecţiei cu HIV sau VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Trebuie să continuaţi să luaţi măsuri de precauţie pentru a evita acest lucru.
- Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aţi suferit de boli de rinichi sau dacă analizele au indicat că aveţi probleme cu rinichii. Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat adolescenţilor cu probleme la rinichi. Înainte de a începe tratamentul, medicul dumneavoastră poate solicita efectuarea unor analize de sânge pentru a evalua funcţia rinichilor. Tenofovir disoproxil Teva vă poate afecta rinichii în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră poate solicita analize de sânge pe durata tratamentului pentru a monitoriza modul în care funcţionează rinichii dumneavoastră. Dacă sunteţi adult, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi comprimatele mai rar. Nu reduceţi doza prescrisă, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră v-a indicat să faceţi acest lucru. Tenofovir disoproxil Teva nu se utilizează, de regulă, cu alte medicamente care vă pot afecta rinichii (vezi Tenofovir disoproxil Teva împreună cu alte medicamente). Dacă acest lucru este inevitabil, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcţia rinichilor o dată pe săptămână.
- Afecţiuni ale oaselor. Unii dintre pacienţii adulţi cu HIV care urmează tratament antiretroviral combinat pot prezenta o afecţiune a oaselor numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos provocată de pierderea aportului de sânge la nivelul osului). Durata tratamentului antiretroviral combinat, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, disconfort şi durere la nivelul articulaţiilor (în special a şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome, spuneţi medicului dumneavoastră. Afecţiunile oaselor (care determină uneori fracturi) pot apărea, de asemenea, ca urmare a leziunilor celulelor de la nivelul unor structuri ale rinichiului numite tubi renali (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile).
- Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aţi avut o boală de ficat în trecut, inclusiv hepatită. Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită B sau C cronică, aflaţi în tratament cu medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicaţii hepatice severe potențial letale. Dacă aveţi o infecţie cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră vă va prescrie cu foarte multă atenţie cel mai bun tratament în cazul dumneavoastră. Dacă aveţi istoric de boli de ficat sau dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră poate efectua analize de sânge pentru monitorizarea atentă a funcţiei ficatului.
- După ce aţi început să luaţi Tenofovir disoproxil Teva, urmăriţi semnele posibile de acidoză lactică (exces de acid lactic în sânge). Semnele posibile de acidoză lactică sunt:
- respiraţie rapidă şi profundă,
- somnolenţă,
- greaţă, vărsături şi dureri de stomac.
Această reacţie adversă rară, dar gravă, poate provoca mărirea ficatului şi, ocazional, poate fi letală. Acidoza lactică apare mai des la femei, în special dacă acestea sunt supraponderale. Dacă aveţi o boală de ficat puteţi prezenta, de asemenea, un risc mai mare pentru apariţia acestei afecţiuni. În timpul tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie pentru orice semne care pot indica apariţia acidozei lactice. - În timpul tratamentul infecţiei cu HIV, tratamentele antiretrovirale combinate (inclusiv Tenofovir disoproxil Teva) pot creşte concentraţiile glucozei în sânge, concentraţiile lipidelor din sânge (hiperlipidemie), pot determina modificări ale ţesutului adipos din organism şi rezistenţă la insulină (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile). Discutaţi cu medicul dacă aveţi diabet zaharat, sunteţi supraponderal sau aveţi concentraţiicrescute ale colesterolului în sânge.
- Aveţi grijă la infecţii. Dacă aveţi infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) şi aveţi o infecţie, după începerea tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva puteţi prezenta simptome de infecţie şi inflamaţie sau de agravare a simptomelor unei infecţii existente. Aceste simptome pot indica faptul că sistemul dumneavoastră imunitar, a cărui stare s-a îmbunătăţit, luptă împotriva infecţiei. Urmăriţi semnele de inflamaţie sau infecţie imediat după ce începeţi să luaţi Tenofovir disoproxil Teva. Dacă observaţi semne de inflamaţie sau infecţie, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hiperactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar.
- Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă aveţi vârsta peste 65 ani. Tenofovir disoproxil Teva nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Dacă sunteţi mai în vârstă şi vi se prescrie Tenofovir disoproxil Teva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie.
Tenofovir disoproxil Teva comprimate este potrivit pentru:
- adolescenţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 12 şi mai puţin de 18 ani, cu greutatea de cel puţin 35 kg şi care au fost deja trataţi cu alte medicamente pentru infecţia cu HIV, care nu mai sunt pe deplin eficace din cauza apariţiei rezistenţei sau care au determinat reacţii adverse.
- adolescenţi infectaţi cu VHB, cu vârsta cuprinsă între 12 şi mai puţin de 18 ani, cu greutatea de cel puţin 35 kg.
- Nu, pentru copii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 12 ani.
- Nu, pentru copii infectaţi cu VHB, cu vârsta sub 12 ani.
Tenofovir disoproxil Teva împreună cu alte medicamente
Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente.
- Nu încetaţi să luaţi alte medicamente anti-HIV prescrise de către medicul dumneavoastră când începeţi tratamentul cu Tenofovir disoproxil Teva, dacă aveţi atât infecţie cu VHB, cât şi cu HIV.
- Nu luaţi Tenofovir disoproxil Teva dacă urmaţi deja tratament cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil. Nu luaţi Tenofovir disoproxil Teva împreună cu medicamente care conţin adefovir dipivoxil (un medicament utilizat în tratamentul hepatitei B cronice).
- Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi alte medicamente, care vă pot afecta rinichii.
Acestea includ:- aminoglicozide, pentamidină sau vancomicină (pentru tratamentul infecţiilor bacteriene),
- amfotericină B (pentru tratamentul infecţiilor fungice),
- foscarnet, ganciclovir sau cidofovir (pentru tratamentul infecţiilor virale),
- interleukină-2 (pentru tratamentul cancerului),
- adefovir dipivoxil (pentru tratamentul infecţiei cu VHB),
- tacrolimus (pentru supresia sistemului imun).
- Alte medicamente care conţin didanozină (pentru tratamentul infecţiei cu HIV):
Administrarea Tenofovir disoproxil Teva în asociere cu alte medicamente antivirale care conţin didanozină poate determina creşterea concentraţiei de didanozină în sânge şi poate reduce numărul de celule CD4. În cazul administrării concomitente de medicamente care conţin tenofovir disoproxil şi didanozină, a fost observată rar, apariţia inflamaţiei pancreasului şi a acidozei lactice (exces de acid lactic în sânge), care, uneori, a determinat deces. Medicul dumneavoastră va evalua cu atenţie necesitatea de a vă administra combinaţii de tenofovir şi didanozină.
Luaţi Tenofovir disoproxil Teva împreună cu alimente (de exemplu, o masă sau o gustare).
Sarcina şi alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
- Nu trebuie să luaţi Tenofovir disoproxil Teva în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care aţi discutat în mod clar acest lucru cu medicul dumneavoastră. Deşi există date clinice limitate privind utilizarea Tenofovir disoproxil Teva la gravide, de regulă, medicamentul nu se utilizează decât dacă este absolut necesar.
- Încercaţi să evitaţi să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva. Trebuie să folosiţi o metodă de contracepţie eficace pentru a evita să rămâneţi gravidă.
- Dacă rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, întrebaţi medicul despre potenţialele beneficii şi riscuri ale tratamentului antiretroviral pentru dumneavoastră şi copilul dumneavoastră.
- Dacă aţi luat Tenofovir disoproxil Teva în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea periodică de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat medicamente de tipul Tenofovir disoproxil Teva (INRT) în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei împotriva virusului a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse.
- Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva. Aceasta deoarece substanţa activă din acest medicament trece în laptele matern.
- Dacă sunteţi femeie şi sunteţi infectată cu HIV sau VHB nu alăptaţi, deoarece puteţi transmite prin lapte virusul la copil.
Tenofovir disoproxil Teva poate provoca ameţeli. Dacă vă simţiţi ameţit în timpul tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva, nu conduceţi vehicule, nu mergeţi cu bicicleta şi nu folosiţi utilaje.
Tenofovir disoproxil Teva conţine lactoză
Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a lua Tenofovir disoproxil Teva dacă nu toleraţi lactoza sau dacă aveţi intoleranţă la orice alte categorii de glucide.
3. Cum să luaţi Tenofovir disoproxil Teva
Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.
Doza recomandată este de:
- Adulţi: 1 comprimat în fiecare zi împreună cu alimente (de exemplu, o masă sau o gustare).
- Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi mai puțin de 18 ani şi cu greutate de cel puţin 35 kg: 1 comprimat în fiecare zi împreună cu alimente (de exemplu, o masă sau o gustare).
- Luaţi întotdeauna doza recomandată de către medicul dumneavoastră. Aceasta pentru a fi sigur de eficacitatea completă a medicamentului şi pentru a reduce riscul apariţiei rezistenţei la tratament. Nu modificaţi doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră.
- Dacă sunteţi adult şi aveţi probleme cu rinichii medicul vă poate recomanda să luaţi Tenofovir disoproxil Teva mai rar.
- Dacă aveţi infecţie cu VHB, medicul dumneavoastră vă poate oferi posibilitatea de a face un test HIV pentru a vedea dacă aveţi atât infecţie cu HIV cât şi cu VHB.
Dacă luaţi mai mult Tenofovir disoproxil Teva decât trebuie
Dacă luaţi din greşeală prea multe comprimate de Tenofovir disoproxil Teva, puteţi prezenta un risc crescut de a manifesta reacţii adverse posibile asociate acestui medicament (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile). Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau unităţii de primiri urgenţe a celui mai apropiat spital pentru recomandări. Ţineţi la îndemână flaconul cu comprimate pentru a descrie cu uşurinţă ce medicament aţi luat.
Dacă uitaţi să luaţi Tenofovir disoproxil Teva
Este important să nu uitaţi nicio doză de Tenofovir disoproxil Teva. În cazul în care uitaţi o doză, calculaţi cu cât timp în urmă ar fi trebuit s-o luaţi.
- Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la momentul în care luaţi doza în mod obişnuit, luaţi doza uitată cât de curând posibil şi apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită.
- Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul în care ar fi trebuit să luaţi doza, nu mai luaţi doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.
Dacă încetaţi să luaţi Tenofovir disoproxil Teva
Nu încetaţi să luaţi Tenofovir disoproxil Teva fără recomandarea medicului dumneavoastră. Oprirea tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva poate reduce eficacitatea tratamentului recomandat de către medicul dumneavoastră.
Dacă aveţi infecţie cu virusul hepatitic B sau atât infecţie cu HIV cât şi cu virusul hepatitic B (infecţie concomitentă), este foarte important să nu opriţi tratamentul cu Tenofovir disoproxil Teva fără să fi discutat mai întâi cu medicul dumneavoastră. Unii pacienţi au avut rezultate ale analizelor de sânge sau simptome care au indicat agravarea hepatitei după oprirea tratamentului cu Tenofovir disoproxil Teva. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize de sânge timp de câteva luni după încetarea tratamentului. La pacienţii cu boală de ficat în stadiu avansat sau cu ciroză nu se recomandă oprirea tratamentului, deoarece în unele cazuri este posibil să se producă agravarea hepatitei.
- Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a opri tratamentul cu Tenofovir disoproxil Teva indiferent de motiv, mai ales dacă aveți reacţii adverse sau aveţi orice altă boală.
- Spuneţi imediat medicului dumneavoastră, dacă observaţi simptome noi sau neobişnuite după oprirea tratamentului, mai ales simptome pe care le asociaţi cu infecţia cu virusul hepatitic B.
- Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi Tenofovir disoproxil Teva.
4. Reacţii adverse posibile
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele.
Reacţii adverse grave posibile: spuneţi imediat medicului dumneavoastră
- Acidoza lactică (exces de acid lactic în sânge) este o reacţie adversă rară (poate afecta până la 1 din fiecare 1000 pacienţi), dar gravă, care poate fi letală. Următoarele reacţii adverse pot fi semne de acidoză lactică:
- respiraţie rapidă şi profundă
- somnolenţă
- senzaţie de rău (greaţă), stare de rău (vărsături) şi dureri de stomac
Alte reacţii adverse grave posibile
Următoarea reacţie adversă este mai puţin frecventă (aceasta poate afecta până la 1 din 100 pacienţi):
- dureri de burtă (la nivelul abdomenului), determinate de inflamaţia pancreasului
- inflamaţie a rinichilor, eliminarea unei cantităţi mari de urină şi senzaţie de sete, leziuni ale celulelor tubulare ale rinichilor
- modificări ale urinii şi dureri de spate, determinate de probleme ale rinichilor, inclusiv insuficienţă renală
- fragilitate osoasă (asociată cu dureri ale oaselor şi care poate determina, uneori, apariţia de fracturi), care poate să apară ca urmare a leziunilor celulelor tubilor renali
- ficat gras
- modificări ale formei corpului
În timpul tratamentului infecţiei cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat (inclusiv Tenofovir disoproxil Teva) poate determina modificări ale formei corpului, cauzate de modificarea distribuţiei ţesutului adipos din corp. Puteţi pierde ţesut adipos la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei; puteţi acumula ţesut adipos la nivelul burţii (abdomenului) şi organelor interne; mărirea sânilor şi acumulare de ţesut adipos la nivelul cefei („ceafă de bizon”). Până în prezent, nu se cunosc cauza şi efectele pe termen lung produse de aceste modificări.
Cele mai frecvente reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse sunt foarte frecvente (acestea pot afecta cel puţin 10 din 100 pacienţi):
- diaree, stare de rău (vărsături), senzaţie de rău (greaţă), ameţeli, erupţii trecătoare pe piele, senzaţie de slăbiciune Analizele pot indica, de asemenea:
- concentraţii scăzute ale fosfatului din sânge
Următoarele reacţii adverse sunt frecvente (acestea pot afecta până la 10 din 100 pacienţi):
- dureri de cap, dureri de stomac, senzaţie de oboseală, senzaţie de balonare, flatulență Analizele pot indica, de asemenea:
- probleme ale ficatului
- distrugerea ţesutului muscular, dureri musculare sau slăbiciune musculară Analizele pot indica, de asemenea:
- scădere a concentraţiei de potasiu din sânge
- creştere a concentraţiei de creatinină din sânge
- probleme ale pancreasului
Următoarele reacţii adverse sunt rare (acestea pot afecta până la 1 din 1000 pacienţi):
- dureri de burtă (la nivelul abdomenului), determinate de inflamaţia ficatului
- umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Puteți raporta reacțiile adverse direct prin sistemul național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Raportând reacțiile adverse puteți ajuta la furnizarea mai multor informații asupra siguranței acestui medicament.
5. Cum se păstrează Tenofovir disoproxil Teva
Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.
Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister sau pe flacon şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Blistere PVC-PVdC/Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25 C.
Blistere PVC-PE-PVdC/Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25 C.
Blistere OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu: A nu se păstra la temperaturi peste 25 C.
Flacoane: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Doar pentru flacoane: Utilizați comprimatele în termen de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului.
Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.
6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii
Ce conţine Tenofovir disoproxil Teva
- Substanţa activă este tenofovir. Fiecare comprimat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg).
- Celelalte componente sunt:
- Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină PH 102, lactoză monohidrat, amidon glicolat de sodiu (tip A), dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu.
- Film: Opadry II 85F205009 albastru care conț ine: alcool polivinilic – parțial hidrolizat (E1203), dioxid de titan (E 171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), indigotina (E132), carmin (E120).
Comprimatele filmate Tenofovir disoproxil Teva sunt în formă de capsulă, de culoare albastru deschis până la albastru, având dimensiunea de 17 mm x 7,5 mm. Comprimatele sunt marcate cu „93” pe una dintre feţe şi cu „7104” pe cealaltă faţă.
Tenofovir disoproxil Teva este disponibil în cutii cu blistere care conțin 30 sau 90 comprimate, cutii cu blistere pentru eliberarea unei unități de dozare care conțin 30x1 și 90x1 comprimate și flacoane care conțin 30 sau 3x30 comprimate.
Flacoanele conțin un recipient cu gel desicant de siliciu. A nu se mânca.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricanţii
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
Fabricanţii:
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13, 4042 Debrecen,
Ungaria
TEVA UK Ltd
Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG
Marea Britanie
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Olanda
Teva Operations Poland Sp. z.o.o
ul. Mogilska 80. 31-546, Krakow
Polonia
Teva Operations Poland Sp. z.o.o
Ul. Sienkiewicza 25, 99-300 Kutno
Polonia
Merckle GmbH
Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm
Germania
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Olanda
Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale SEE sub următoarele denumiri comerciale:
| Cipru: | Tenofovir disoproxil Teva 245 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία |
| Cehia: | Tenofovir disoproxil Teva 245 mg |
| Grecia: | Tenofovir disoproxil Teva 245 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία |
| Norvegia: | Tenofovir disoproxil Teva 245 mg |
| Polonia: | Tenofovir disoproxil Teva |
| România: | Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate |
Acest prospect a fost revizuit în Iunie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 50,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat în formă de capsulă modificată, de culoare albastru deschis până la albastru, cu lungimea de 17 mm şi grosimea de 7,5 mm. Marcat cu „93” pe una dintre feţe a comprimatului şi cu „7104” pe cealaltă faţă a comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţia cu HIV-1
Tenofovir disoproxil Teva este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi cu HIV-1.
La adulţi, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în infecţia cu HIV-1 se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, inclusiv pacienţi cu o încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml), şi a unor studii în care tenofovir disoproxil a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie), la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale, dar la care au apărut semne incipiente de eşec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor având < 5000 copii/ml).
De asemenea,Tenofovir disoproxil Teva este indicat în tratamentul adolescenţilor infectaţi cu HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani.
Alegerea tenofovir disoproxil în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe istoricul tratamentelor urmate anterior de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Tenofovir disoproxil Teva este indicat în tratamentul hepatitei B cronice (vezi pct. 5.1) la adulţi cu:
- afecţiune hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a alaninaminotransferazei (ALT) persistent crescută şi dovada histologică a inflamaţiei active şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
- dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
- afecţiune hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
- afecţiune hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, adică replicare virală activă, concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active şi/sau fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă privind conduita terapeutică în cazul infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
Adulţi
Doza de tenofovir disoproxil recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de 245 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrată oral împreună cu alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:
- La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie urmărite periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
- La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care au greutatea ≥ 35 kg, doza de Tenofovir disoproxil Teva recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Tenofovir disoproxil este disponibil şi sub formă de granule pentru utilizare la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi sub formă de comprimate cu concentraţie redusă pentru utilizare la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 12 ani (vezi pct. 5.1). Consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru tenofovir disoproxil 33 mg/g granule şi tenofovir disoproxil 123 mg, 163 mg şi 204 mg comprimate filmate.
Siguranţa şi eficacitatea fumaratului de tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care au greutatea ≥ 35 kg, doza de Tenofovir disoproxil Teva recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
De asemenea, Tenofovir disoproxil este disponibil sub formă de granule 33 mg/g pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 şi al hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, pentru care nu este potrivită o formulă solidă de administrare a dozelor.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Tenofovir disoproxil Teva cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir disoproxil Teva, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Tenofovir disoproxil Teva, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnice: Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală: Tenofovirul este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală.
Adulţi
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance- ul creatininei 50-80 ml/min). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Se recomandă administrarea de tenofovir disoproxil teva 33 mg/g granule cu scopul de a furniza o doză zilnică redusă de fumarat de tenofovir disoproxil pentru pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pentru pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tenofovir disoproxil 33 mg/g granule.
Insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min): Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării de tenofovir disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min): Se recomandă administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: Ajustarea adecvată a dozelor nu poate fi aplicată din cauza lipsei comprimatelor de concentraţii alternative, de aceea utilizarea la acest grup de pacienţi nu este recomandată. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, se pot utiliza intervale prelungite de administrare a dozelor, după cum urmează:
- Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de două ori pe săptămână).
- Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disponibile recomandări privind schema de tratament la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Tenofovir disoproxil Teva comprimate filmate trebuie administrat o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.
Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate este disponibilă o formulă de tenofovir disoproxil sub formă de granule. Totuşi, în situaţii excepţionale la pacienţii cu dificultăţi speciale la deglutiţie, tenofovir disoproxil poate fi administrat după dizolvarea comprimatului în cel puţin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B).
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de transmitere a infecţiei cu HIV sau VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
Administrare concomitentă a altor medicamente
- Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil.
- Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
- Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce a rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.
Conduita terapeutică la nivel renal
La pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, în cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/min, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei redus < 50 ml/min sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu, cidofovir, un medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi, parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min).
Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă renală. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre doze trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Efecte la nivelul osului
La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi, comparativ cu momentul iniţierii studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
Tulburările osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări osoase, pacientul trebuie consultat de către un medic specialist.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi
Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.
Efecte la nivel renal
La pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s-au raportat reacţii adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic GS-US-104- 0352 (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Monitorizare renală
La fel ca la adulţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutică la nivel renal
În cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesităţii opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală şi trebuie întrerupt la pacienţii copii şi adolescenţi care prezintă insuficienţă renală pe durata tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir disoproxil poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele modificărilor DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a sistemului osos şi riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate tulburări la nivelul osului la pacienţii copii şi adolescenţi, pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.
Afecţiuni hepatice
Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu afecţiune hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot prezenta un risc crescut de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi, în consecinţă, trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Acutizări după întreruperea tratamentului: De asemenea, exacerbările hepatitei au fost raportate la pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt, de regulă, asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este necesar se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu afecţiune hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.
La pacienţii cu afecţiune hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie evaluată cu atenţie necesitatea întreruperii temporare sau definitive a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice a ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.
|
Acidoza lactică Acidoza lactică, de obicei asociată cu steatoza hepatică, a fost observată la utilizarea analogilor nucleozidici. Datele preclinice şi clinice sugerează că riscul de apariţie a acidozei lactice, un efect de clasă al analogilor nucleozidici, este scăzut pentru tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, deoarece tenofovirul are o structură similară cu cea a analogilor nucleozidici, acest risc nu poate fi exclus. Simptomele incipiente (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare generală de rău, inapetenţă, pierdere ponderală, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv hipotonie musculară). Acidoza lactică are o rată ridicată de mortalitate şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală. În general, acidoza lactică a apărut după câteva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemie simptomatică şi acidoză metabolică/lactică, hepatomegalie progresivă sau creşteri rapide ale valorilor aminotransferazei serice. Se impune prudenţă în cazul prescrierii analogilor nucleozidici la orice pacient cu hepatomegalie (în special la femeile obeze), hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru afectarea hepatică şi steatoza hepatică (inclusiv anumite medicamente şi consumul de alcool etilic). Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirină pot prezenta un risc deosebit. Pacienţii cu risc crescut trebuie supravegheaţi cu atenţie. |
Lipodistrofie
Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Până în prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul care determină apariţia acestor evenimente nu este complet elucidat. S-au emis ipoteze privind existenţa unei legături între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează, precum şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază. Riscul mai ridicat de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum este vârsta înaintată, şi cu factori care ţin de medicament, cum sunt o durată mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului adipos. Se impune evaluarea atentă a valorilor lipidelor serice şi ale glicemiei, determinate în condiţii de repaus alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate în funcţie de necesităţile clinice (vezi pct. 4.8).
Tenofovir este similar, din punct de vedere structural, analogilor nucleozidici; de aceea riscul de lipodistrofie nu poate fi exclus. Cu toate acestea, datele clinice obţinute în decurs de 144 săptămâni, la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, indică faptul că riscul de lipodistrofie a fost mai scăzut la administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil, comparativ cu administrarea de stavudină împreună cu lamivudină şi efavirenz.
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni mitocondriale în grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal. Principalele evenimente adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi copiii HIV seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigat complet pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a semnelor sau simptomelor relevante. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Persoane vârstnice
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Tenofovir disoproxil Teva conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină: Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1)
Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu, cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiile serice de tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent. În general, se recomandă evitarea administrării tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre fumaratul de tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale, altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată pe zi prin “q.d.”).
Tabelul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică (doză în mg) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin |
Recomandări privind administrarea concomitentă cu 245 mg tenofovir disoproxil |
| ANTIINFECŢIOASE | ||
| Antiretrovirale | ||
| Inhibitori de protează | ||
| Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) | Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% |
Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa evenimentele adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) | Lopinavir/ritonavir: Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir. Tenofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% |
Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa evenimentele adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) | Darunavir: Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai darunavir/ritonavir. Tenofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% |
Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa evenimentele adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). |
| INRT | ||
| Didanozină | Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină a determinat o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1. | Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4). |
| Adefovir dipivoxil | ASC: ↔ Cmax: ↔ |
Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în acelaşi timp cu adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4). |
| Entecavir | ASC: ↔ Cmax: ↔ |
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când fumaratul de tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu entecavir. |
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir activat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, tenofovir disoproxil nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu-şi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu fumarat de tenofovir disoproxil s-a raportat ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
HIV-1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează Tenofovir disoproxil Teva (vezi pct. 4.4).
HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii sunt, de regulă, evenimente gastrointestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastrointestinale.
Acidoza lactică, hepatomegalia severă cu steatoză şi lipodistrofia sunt asociate cu tratamentul cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa (5,4%).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni fumarat de tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210), în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rezultatelor unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină şi efavirenz.
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile la pacienţi cu infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului continuu, timp de 240 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil.
Pacienţi cu afecţiune hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, (GS-US-174-0108), în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei de ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir şi grupul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
Ȋn cursul celor 168 săptămâni de tratament administrat pacie nţilor cu afecţiune hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) la pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) la pacienţii din grupul de tratament cu entecavir. Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 9% (2/22) la pacienţii din grupul de tratament cu entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-US-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 96 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
| Frecvenţă | Tenofovir disoproxil |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie: | |
| Foarte frecvente: | hipofosfatemie1 |
| Mai puţin frecvente: | hipokaliemie1 |
| Rare: | acidoză lactică3 |
| Tulburări ale sistemului nervos: | |
| Foarte frecvente: | ameţeli |
| Frecvente: | cefalee |
| Tulburări gastrointestinale: | |
| Foarte frecvente: | diaree, vărsături, greaţă |
| Frecvente: | dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă |
| Mai puţin frecvente: | pancreatită3 |
| Tulburări hepatobiliare: | |
| Frecvente: | valori crescute ale transaminazelor serice |
| Rare: | steatoză hepatică3, hepatită |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: | |
| Foarte frecvente: | erupţii cutanate tranzitorii |
| Rare: | angioedem |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: | |
| Mai puţin frecvente: | rabdomioliză1, slăbiciune musculară1 |
| Rare: | osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind ocazional la apariţia fracturilor)1,2, miopatie1 |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare: | |
| Mai puţin frecvente: | valori crescute ale creatininemiei |
| Rare: | insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută, tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), nefrită (inclusiv nefrită interstiţială acută)2, diabet insipid nefrogen |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: | |
| Foarte frecvente: | astenie |
| Frecvente: | fatigabilitate |
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).
3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru mai multe detalii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV-1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală: Deoarece tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă).
HIV-1:
Interacţiune cu didanozină: Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Lipide, lipodistrofie şi tulburări metabolice: TARC a fost asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).
TARC a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV, incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona dorsocervicală („ceafă de bizon”) (vezi pct. 4.4).
Un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni efectuat la pacienţi adulţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz. Acest studiu a arătat că pacienţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil au prezentat o incidenţă semnificativ scăzută a lipodistrofiei, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat stavudină. De asemenea, grupul de tratament cu tenofovir disoproxil a prezentat creşteri medii semnificativ mai reduse ale concentraţiilor trigliceridelor şi colesterolului total, analizate în condiţii de repaus alimentar, faţă de grupul comparator.
Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Acidoză lactică şi hepatomegalie severă cu steatoză: Acidoza lactică, de regulă asociată cu steatoză hepatică, a fost raportată în cazul utilizării analogilor nucleozidici. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemie simptomatică şi acidoză metabolică/lactică, hepatomegalie progresivă sau creşteri rapide ale valorilor aminotransferazei serice (vezi pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului: În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV-1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321 şi GS-US-104-0352) efectuate la 184 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani) infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8 Lista tabelară a reacţiilor adverse şi 5.1). La pacienţii copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Dintre cei 89 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în studiul GS-US-104-0352 (valoarea mediană a expunerii 104 săptămâni), 4 pacienţi au întrerupt participarea la studiu datorită unor reacţii adverse sugestive pentru tubulopatia renală proximală.
Hepatită B cronică
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115) efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse şi 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Alte grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală: Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală, cărora li se administrează Tenofovir disoproxil Teva (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi eliminat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/min. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentului tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare exprimate constitutiv în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul. Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN. Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro, tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentraţii de până la 300 µmol/l.
Date cu privire la HIV
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50% (CE50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV-1IIIB este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de 1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIVBaL în monocitele/macrofagele primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o CE50 de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.
Rezistenţa: In vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), s-a observat un proces de selecţie a tulpinilor de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi prezentând mutaţia K65R la nivelul reverstranscriptazei. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4).
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT), incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi, respectiv, de 144 săptămâni.
În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg tenofovir disoproxil, timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log10 copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor nonnucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a valorilor plasmatice log10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24, a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir disoproxil, în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule CD4 (+13 celule/mm3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a 48 săptămâni (DAVG48 a fost -0,57 log10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400 sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.
Faza cu design dublu-orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului GS-99-903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), comparativ cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10 copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA. Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la iniţierea studiului. Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapia antiretrovirală (TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% şi 80%, la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml a fost de 71% şi, respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log10 copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi -3,03 log10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). Indiferent de valorile iniţiale ale ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a determinat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.
Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. Conform rezultatelor analizelor genotipice şi fenotipice, nu s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-1,5 µmol/l, cu valori CC50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu rezistenţa la adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 2,9-10 ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul afecţiunii hepatice compensate şi decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior, trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu afecţiune hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu afecţiune hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GSUS-174-0102 şi GS-US-174-0103): În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de 48 săptămâni, din două studii dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la pacienţi adulţi cu afecţiune hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174- 0102 a fost efectuat la 375 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valori ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400 copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la rezultate similare în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză) în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir disoproxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu afecţiune hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 48
| Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) | Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv) | |||
| Parametru | 245 mg tenofovir disoproxil n = 250 |
10 mg adefovir dipivoxil n = 125 |
245 mg tenofovir disoproxil n = 176 |
10 mg adefovir dipivoxil n = 90 |
| Răspuns complet (%)a | 71* | 49 | 67* | 12 |
| Histologie Răspuns histologic (%)b |
72 |
69 |
74 |
68 |
| Scăderea mediană a ADN VHB faţă de valoarea iniţialăc (log10 copii/ml) |
-4,7* |
-4,0 |
-6,4* |
-3,7 |
| ADN VHB (%) < 400 copii/ml (< 69 UI/ml) |
93* |
63 |
76* |
13 |
| ALT (%) Normalizarea ALTd |
76 |
77 |
68* |
54 |
| Serologie (%) Dispariţia/seroconversia Ag HBe Dispariţia/seroconversia Ag HBs |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
22/21 3*/1 |
18/18 0/0 |
a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial.
n/a = nu este cazul.
Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102; 91%, 56% şi respectiv studiul GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial. Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174- 0102 şi GS-US-174-0103: În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis). În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, 78% şi 65% dintre pacienţi au continuat participarea la studiu timp de 288 săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi serologice până în săptămânile 96, 144, 192, 240 şi 288 (vezi Tabelul 4 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu afecţiune hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi cu Ag HBe pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192 şi 240 de tratament administrat deschis
| Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) | Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv) | |||||||||||||||
| Parametrua | 245 mg tenofovir disoproxil n = 250 |
Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la 245 mg tenofovir disoproxil n = 125 |
245 mg tenofovir disoproxil n = 176 |
Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la 245 mg tenofovir disoproxil n = 90 |
||||||||||||
| Săptămâna | 96 b |
144 e |
192 h |
240 j |
96 c |
144 f |
192 i |
240 k |
96 b |
144 e |
192 h |
240 j |
96 c |
144 f |
192 i |
240 k |
| ADN VHB(%)< 400 copii/ml (< 69 UI/ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 89 | 88 | 87 | 84 | 76 | 72 | 68 | 64 | 74 | 71 | 72 | 66 |
| ALT (%) Normalizarea ALTd |
72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 70 | 77 | 76 | 60 | 55 | 56 | 46 | 65 | 61 | 59 | 56 |
| Serologie (%) Dispariţia/sero- conversia Ag HBe Dispariţia/sero- conversia Ag HBs |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
n/a 0/0 |
n/a 0/0k |
26/23 5/4 |
29/23 8/6g |
34/25 11/8g |
38/30 11/8g |
24/20 6/5 |
33/26 8/7g |
36/30 8/7g |
38/31 10/10m |
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
l Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi participa în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară s-a confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect
m Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-TDF).
n/a = nu este cazul.
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi Tabelul 5 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză 5-6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de cel puţin 2 puncte.
Tabelul 5: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu afecţiune hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
| Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) | Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv) | |||
| 245 mg tenofovir disoproxil n = 250c |
Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la 245 mg tenofovir disoproxil n = 125d |
245 mg tenofovir disoproxil n = 176c |
Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la 245 mg tenofovir disoproxil n = 90d |
|
| Răspuns histologica,b (%) | 88 [130/148] |
85 [63/74] |
90 [63/70] |
92 [36/39] |
b Imbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină: Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat 245 mg tenofovir disoproxil la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică trataţi anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la momentul iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log10 copii/ml (n = 27). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice de ADN VHB de -5,74 log10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă: Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu 200 mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106) la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni. La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.
Experienţa la pacienţi cu afecţiune hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni: Studiul GSUS-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de evaluare a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu afecţiune hepatică decompensată. În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii ale ADN VHB de 5,8 log10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94% (33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 6 de mai jos).
Tabelul 6: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu afecţiune hepatică decompensată în săptămâna 48
| Studiul 174-0108 | |||
| Parametru | Tenofovir disoproxil 245 mg (n = 45) |
Emtricitabină 200 mg/ tenofovir disoproxil 245 mg (n = 45) |
Entecavir (0,5 mg sau 1 mg) n = 22 |
| Intoleranţă n (%)a |
3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
| Creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la momentul iniţial sau concentraţii plasmatice confirmate de fosfat de < 2 mg/dl n (%)b |
4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
| Valori ADN VHB n (%) < 400 copii/ml n (%) |
31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
| Valori ALT n (%) Valori normale ale ALT | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
| Scădere ≥ 2 puncte a CPT de la momentul iniţial n (%) |
7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
| Modificare medie faţă de momentul iniţial a scorului CPT | -0,8 | -0,9 | -1,3 |
| Modificare medie faţă de momentul iniţial a scorului MELD | -1,8 | -2,3 | -2,6 |
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US-174- 0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate a reprezenta un eşec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)
Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienti au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-un grup tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două grupuri de tratament: La momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv, concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT era de 79 U/l.
După 96 săptămâni de tratament, 126 din 141 subiecţi (89%) randomizaţi pentru fumarat de tenofovir disoproxil aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 49 din 79 subiecţi (62%) apăruse normalizarea valorilor ALT. După 96 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil, 120 din 139 subiecţi (86%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 52 din 83 subiecţi (63%) apăruse normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru fumarat de tenofovir disoproxil, 10 din 65 subiecţi (15%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 65 subiecţi (11%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil, 9 din 68 subiecţi (13%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecţi (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. Niciunul dintre subiecţii randomizaţi pentru fumarat de tenofovir disoproxil nu a prezentat dispariţia Ag HBs sau seroconversia anti-HBs. Un subiect randomizat pentru emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil a prezentat dispariţia Ag HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) şi 288 (n = 6) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial au primit fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6 din 9 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml la ultimul moment temporal de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 72 săptămâni. S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5). Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, au fost trataţi cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n = 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza limitărilor studiului, beneficiul fumaratului de tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza nivelurilor valorilor ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu pentru populaţia de adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct. 5.2).
La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv - 0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv -0,179 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi, respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În rândul a 28 pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni, scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru întregul corp.
În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 48), fie pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 92% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au prezentat concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s-a menţinut o valoare < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi ale participării în grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 94% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au avut concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml în săptămâna 48.
La pacienţii copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu fumarat de tenofovir disoproxil, respectiv cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei de randomizare) au fost de 0,032 şi respectiv 0,087 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,184 şi respectiv -0,027 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi respectiv pentru grupurile de tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a câştigului de masă osoasă la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost similară între grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul întregului corp a fost mai redus în grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Un subiect tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil a prezentat o scădere semnificativă (> 4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi cu fumarat de tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 pacienţi copii şi adolescenţi expuşi la fumarat de tenofovir disoproxil a fost oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea mediană a expunerii la fumarat de tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să fi fost netrataţi anterior cu fumarat de tenofovir disoproxil, dar puteau să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu nucleozide/nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină fumarat de tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni înainte de selecţie). În total, în săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31% (13/42) în grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72. Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au primit anterior tratament cu lamivudină.
În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34% (11/32) în grupul placebo.
Niciun pacient nu a întrunit criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, o scădere cu 6% a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale. La pacienţii cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost de -0,43 (0,764) şi -0,28 (0,813), iar valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp a fost de -0,20 (1,126) şi, respectiv, -0,26 (0,878) la momentul iniţial. Modificarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, de la momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de -0,05 (0,310) în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil şi 0,07 (0,377) în cazul celor cărora li s-a administrat placebo. Modificarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp la pacienţii cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil a fost de -0,15 (0,379) şi 0,06 (0,361) la cei cărora li s-a administrat placebo. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea. Creşterea procentuală medie a DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, de la momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de 2,84% şi, respectiv, 4,95%, în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil. Aceste creşteri procentuale medii ale DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale au fost cu 2,53% şi, respectiv, 3,19% mai mici în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Trei pacienţi din grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 2 pacienţi din grupul placebo au prezentat o scădere > 4% a DMO la nivelul coloanei vertebrale.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tenofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în infecţia cu HIV şi infecţia cronică cu virusul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la tenofovir şi formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir difosfat.
Absorbţie
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale Cmax, ASC şi Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml. Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a Cmax cu aproximativ 14%. După prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a Cmax a fost cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea tenofovir disoproxil împreună cu o masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovirul este distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost mai mică de 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori) decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100 µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru care s-a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic semnificative între tenofovir disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.
Eliminare
Tenofovirul este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg (aproximativ 300 ml/min). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg (aproximativ 210 ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printrun eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4).
Linearitate/Non-linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată, pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate, indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente de sex.
Origine etnică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile medii (± DS) ale Cmax şi ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea la tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245 mg tenofovir disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) comprimate 245 mg la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru ClCr = 10-29 ml/min). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/min, la 3064 (30%) ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale Cmin la pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/min), care necesită hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de 48 ore, atingând o valoare medie a Cmax de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857 ng•oră/ml.
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al creatininei < 10 ml/min, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV şi nici cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-PughTurcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Valorile medii (VC%) ale Cmax şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2050 (50,8%) ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (pacienţi pediatrici sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADNului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile cu privire la carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice. Substanţa activă, fumaratul de tenofovir disoproxil, şi produşii principali de metabolizare ai acesteia persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry II 85F205009 albastru care conţine:
Alcool polivinilic – Parţial hidrolizat (E1203)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Indigotina (E132)
Carmin (E120)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Blister PVC-PVdC/Al: 1 an
Blister PVC-PE-PVdC/Al: 1 an
Blister OPA-Al-PVC/Al: 1 an
Flacon: 2 ani
Conţinutul flaconului PEÎD trebuie utilizat în termen de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister PVC-PVdC/Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Blister PVC-PE-PVdC/Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Blister OPA-Al-PVC/Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC-PVdC/Al conţinând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprimate.
Blistere PVC-PE-PVdC/Al conţinând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprimate.
Blistere OPA-Al-PVC/Al conţinând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprimate.
Blistere perforate OPA-Al-PVC/Al pentru eliberarea unei unităţi de dozare care conţin 30x1 şi 90x1 comprimate.
Flacon alb din PEÎD, cu capac alb din polipropilenă cu sistem de siguranţă pentru copii şi un recipient cu gel desicant de siliciu, care conţine 30 şi 3x30 comprimate.
Flacon alb din PEÎD (cu pereţi îngroşaţi), prevăzut cu capac alb din polipropilenă cu sistem de siguranţă pentru copii şi un recipient cu gel desicant de siliciu, care conţine 30 şi 3x30 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6532/2014/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014.